- Un estudio en el que participa el IIBM analiza de forma sistemática las 33 proteínas que forman la subunidad pequeña del ribosoma y revela una acumulación anómala de sus precursores en el núcleo celular
- Los resultados aportan nuevas claves sobre el proceso de ensamblaje y maduración del ribosoma y sobre los mecanismos que podrían contribuir al desarrollo de las ribosomopatías
Los ribosomas son los complejos moleculares responsables de fabricar proteínas a partir de la información contenida en el ARN mensajero. Están formados por dos subunidades, una mayor y otra menor, constituidas por moléculas de ARN ribosómico y proteínas específicas. En el caso de la subunidad menor, sus 33 proteínas se denominan genéricamente RPS, del inglés small-subunit ribosomal proteins.
La formación de los ribosomas es un proceso complejo que tiene lugar principalmente en el nucleolo, una región especializada del núcleo celular. Durante este proceso se generan y ensamblan de manera progresiva los distintos componentes que darán lugar a las subunidades ribosómicas maduras. Las alteraciones en proteínas ribosómicas o en otros factores implicados en su formación pueden dar lugar a un grupo diverso de enfermedades conocidas como ribosomopatías. Sin embargo, todavía no se conocen bien los mecanismos por los que alteraciones en componentes de una misma maquinaria celular pueden producir diferentes manifestaciones patológicas.
El grupo de Miguel Sánchez-Álvarez: “Compartimentación Celular, Homeostasis e Inflamación” en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), CSIC-UAM ha contribuido a un estudio, liderado por el grupo de la profesora Mercedes Dosil, de la Universidad de Salamanca, que se ha publicado recientemente en la revista Nature Communications. El trabajo utiliza, entre otras aproximaciones, microscopía de alto contenido, una tecnología que permite adquirir y analizar de forma automatizada miles de imágenes de alta resolución y comparar numerosas condiciones experimentales. Esto ha permitido estudiar de manera sistemática qué ocurre en el núcleo celular cuando se elimina, una a una, la expresión de las 33 proteínas que forman la subunidad pequeña del ribosoma.
“Encontramos que la falta de esas proteínas originaba distintos patrones de agregación y acumulación de material preribosómico en el nucleoplasma, es decir, en la región del núcleo situada fuera del nucléolo. La similitud entre dos tratamientos en dichos patrones nos permitió además reagrupar esos genes de una manera coherente con lo que sabemos de cómo progresa la formación y maduración de esa parte del ribosoma en la célula”, explica Miguel Sánchez. Este material prerribosómico puede aparecer distribuido en forma de complejos dispersos o como agregados persistentes. El hecho de que estos patrones sean diferentes dependiendo de la proteína afectada, aporta información sobre el impacto de dicho tratamiento sobre distintos estadios de maduración del ribosoma.
Uno de los resultados más destacados se obtuvo al analizar RPS19, la proteína codificada por el gen cuyas mutaciones se asocian con mayor frecuencia a la anemia de Diamond-Blackfan, una ribosomopatía caracterizada principalmente por anemia grave y que también puede presentar alteraciones congénitas, entre ellas anomalías de las extremidades. La reducción de RPS19 produjo una acumulación especialmente marcada de material preribosómico en el nucleoplasma.
Estos resultados sugieren que la acumulación de precursores ribosómicos anómalos y la alteración de la proteostasis (conjunto de mecanismos celulares que garantizan la calidad y el correcto funcionamiento de las proteínas) podrían contribuir a los mecanismos patológicos de las ribosomopatías. De manera llamativa, esta acumulación se produce sin una alteración importante de la morfología general del nucleolo, que mantiene en gran medida su estructura.
Células que expresan un marcador fluorescente de la subunidad pequeña del ribosoma. A la izquierda, células control, que muestran la acumulación característica de estos componentes en el nucleolo; a la derecha, células deficientes en RPS19, en las que se observa la acumulación de agregados en otras regiones del núcleo, fuera del nucleolo (flechas).
El uso del cribado de alto contenido (del inglés “High Content Screening“), una tecnología que adquiere y analiza miles de imágenes de manera automatizada gracias a microscopios robotizados, ha sido un factor relevante para la consecución de ese trabajo. “Poder utilizar esta tecnología posibilitó obtener mucha información no solo sobre el efecto de ‘apagar’ cada uno de estos genes sobre el ensamblaje de prerribosomas, sino también sobre la similitud o potencial interdependencia que existe entre ellos. Estamos ilusionados de disponer de este tipo de tecnología en breve en el IIBM”, señala Miguel Sánchez.
Los resultados proporcionan una visión más amplia de cómo los defectos en la formación de la subunidad pequeña del ribosoma alteran la organización y el equilibrio de los componentes ribosómicos dentro del núcleo celular, y aportan nuevas claves para comprender los mecanismos moleculares que pueden contribuir al desarrollo de las ribosomopatías.
Referencia del artículo: Gaspar, S. G., Sánchez-Álvarez, M., Ramírez-Cota, R. M., Nieto, B., Flujas, M., del Pozo, M. Á., Bustelo, X. R., & Dosil, M. (2026). Convergent nuclear proteostasis alterations across 40S ribosomal protein deficiencies. Nature Communications, 17, 8780. https://www.nature.com/articles/s41467-026-75682-6