La homeostasis del oxígeno, central en fisiología, se encuentra alterada en patologías de alta incidencia tales como las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Por ello, la elucidación de las respuestas adaptativas celulares y moleculares a la hipoxia constituye un importante tema de investigación biomédica. Los factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIF) desempeñan un papel fundamental en esta respuesta al controlar la expresión de la mayoría de los genes implicados en la adaptación a la hipoxia. El objetivo de nuestro grupo es contribuir a la comprensión de la respuesta transcripcional a la hipoxia y los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a las respuestas de adaptación tales como la inducción de angiogénesis. Nuestro objetivo a largo plazo es explotar este conocimiento para mejorar el manejo clínico de patologías en las que el desarrollo de hipoxia tisular es una característica común.
Caracterización de los mecanismos moleculares responsables de la respuesta transcripcional a la hipoxia
Pese al gran avance en este área aun, quedan múltiples aspectos por esclarecer. Entre ellos, qué determinantes utilizan los distintos miembros de la familia HIF para identificar sus genes diana y cómo reprime HIF la expresión de genes en respuesta hipoxia. También se desconoce como se producen patrones de expresión génica variantes a lo largo del tiempo de exposición a la hipoxia, mientras que los niveles de HIF permanecen relativamente constantes. Además de avanzar en el conocimiento de esta ruta, la respuesta a estas preguntas podría dar lugar a la identificación de nuevas dianas terapéuticas.
Identificación de polimorfismos que afectan los sitios de unión de HIF y caracterización de su efecto funcional
La mayor parte de la variación genética humana se encuentra en regiones no codificantes del genoma, pero su impacto funcional en el fenotipo y la enfermedad es casi desconocido. Aunque hemos identificado varios SNP comunes que afectan la respuesta transcripcional a la hipoxia, aún falta un análisis global de la variabilidad genética común en la respuesta a la hipoxia y su impacto en la variabilidad fenotípica. La identificación de los efectos de la variabilidad genómica es un paso clave para allanar el camino hacia la medicina de precisión.
Mecanismo celular y molecular de regulación de la angiogénesis por hipoxia
Una de las respuestas paradigmáticas de adaptación a la hipoxia es la activación de procesos biológicos que tienen como objetivo aumentar el suministro de oxígeno a los tejidos. La angiogénesis es el principal mecanismo que permite la expansión vascular y una respuesta adaptativa fundamental a la hipoxia en fisiología y enfermedad. A pesar del papel central de los HIF en la inducción de la angiogénesis, carecemos de un conocimiento detallado de cómo los HIF regulan el complejo proceso de la angiogénesis. Específicamente, es necesario aclarar cómo HIF regula el equilibrio entre la proliferación y la diferenciación y qué dianas de HIF juegan un papel en este equilibrio.
Regulación del metabolismo por hipoxia y papel del HIF en enfermedades metabólicas
Una respuesta complementaria al aumento del suministro de oxígeno es la reprogramación del metabolismo celular para reducir el consumo de oxígeno a la vez que se asegura la generación de energía. Varios aspectos importantes de la regulación del metabolismo por hipoxia siguen sin comprenderse bien. Específicamente, el mecanismo por el cual la hipoxia regula el metabolismo lipídico así como su papel en la adaptación a la hipoxia son controvertidos. Dado el papel de las alteraciones metabólicas en enfermedades cardiovascular y en cáncer, un conocimiento más profuncdo de la reprogramación metabólica por hipoxia podría ayudar a mejorar el manejo clínico de estas patologías.