Fisiopatología y Mecanismos Moleculares de la Obesidad y Co-Morbilidades

La resistencia a la insulina es un evento temprano en el desarrollo de la obesidad y sus comorbilidades entre las que se encuentran la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). La estrecha relación entre el metabolismo y el sistema inmune (inmunometabolismo) juega un papel esencial en el desarrollo de estas patologías. Los cambios en la microbiota intestinal que ocurren en individuos obesos son el primer desencadenante de la inflamación crónica de bajo grado que altera las funciones de los tejidos responsables del control de la homeostasis glucídica del organismo. Entre ellos, el hígado es un órgano diana de los mediadores proinflamatorios procedentes del intestino (endotoxinas) y tejido adiposo (citoquinas, adipoquinas, ácidos grasos libres y especies lipídicas reactivas) y, además, es capaz de reclutar monocitos circulantes que junto con los macrófagos residentes (células de Kupffer) contribuyen a exacerbar la respuesta inflamatoria intrahepática. Estas condiciones determinan la progresión de la EHGNA, enfermedad de alta incidencia dentro de la población obesa e insulino-resistente que comienza con acumulación de grasa en el hígado (esteatosis) y progresa hacia esteatohepatitis (EHNA), fibrosis, cirrosis y por último a carcinoma hepatocelular (HCC). Nuestros laboratorios investigan sobre las bases moleculares del desarrollo de la obesidad y comorbilidades. Para ello disponemos de modelos celulares (hepatocitos, células de Kupffer, células, estrelladas, células ovales), así como de modelos experimentales preclínicos que recapitulan los diferentes estadios de la EHGNA y estamos especialmente interesados en las fases de EHNA y fibrosis. En este contexto, también estamos estudiando aproximaciones terapéuticas con agonistas simples o duales de los receptores de GLP-1 y glucagón para revertir o mejorar esas patologías. Otras dianas farmacológicas de interés son la ciclooxigenasa 2 (COX2), la proteína quinasa PKD2, las proteínas BMP (del inglés bone morphogenetic factors), así como las vesículas extracelulares. Además, el grupo está interesado en comprender la regulación de los genes termogénicos del tejido adiposo marrón (BAT) que podrían estar relacionados con el consumo de glucosa y el metabolismo lipídico y de esta manera contribuir a la regulación del balance energético y del control del peso corporal.