Nuestra prioridad es comprender los procesos neurodegenerativos y buscar estrategias neuroprotectoras. Estudiamos PKD1 (Protein Kinase D1) y Kidins220 (Kinase D interacting substrate of 220kDa), dos moléculas clave para la supervivencia neuronal y cuya potenciación confiere neuroprotección, como hemos demostrado. Investigamos su papel en enfermedades neurológicas con pérdida neuronal por un daño cerebral agudo, como el ictus isquémico (II), o neurodegeneración crónica, como las enfermedades de Alzheimer (EA) o Huntington. La EA y el II son las principales causas de demencia, un síndrome progresivo de pérdida de memoria que afecta entorno a 50 millones de personas.

En paralelo, investigamos la función de PKD en el desarrollo y progresión del cáncer de próstata, donde la supervivencia celular también juega un papel fundamental. El cáncer de próstata se considera el segundo tipo de tumor más frecuente y la quinta causa de muerte por cáncer en hombres a nivel mundial.

Nuestras líneas principales son:

 1.- Investigar los mecanismos moleculares de la excitotoxicidad, un tipo de muerte neuronal que ocurre en numerosas neuropatologías, y cuya prevención podría conferir neuroprotección en varias enfermedades neurológicas. Hemos demostrado que PKD1 es neuroprotectora en entornos altamente excitotóxicos (Nat Comm, 2017). Queremos testar el potencial terapéutico de PKD1 en estudios preclínicos de neurodegeneración aguda y crónica empleando modelos de ratón con eliminación de PKD1 en distintos linajes celulares y análisis multiómicos. 

2.- Investigar los mecanismos fisiopatológicos asociados a déficits de KIDINS220. Clonamos Kidins220 como el primer sustrato de PKD1 e investigamos dos enfermedades raras con déficits de KIDINS220:

- La hidrocefalia normotensiva idiopática (HNTi) es la principal forma de hidrocefalia crónica en adultos, caracterizada por la acumulación de líquido cefalorraquídeo en los ventrículos cerebrales. La HNTi es una enfermedad neurodegenerativa que cursa con demencia, asociada con la EA. Hemos descubierto que ratones deficientes en Kidins220 presentan hidrocefalia, demostrando que esta proteína regula el principal canal de agua cerebral, la acuaporina-4 (AQP4) (Mol Psychiatry, 2021). Además, observamos una reducción de KIDINS220 y AQP4 en cerebro de pacientes de HNTi. Pretendemos conocer las bases moleculares de esta patología, realizando estudios preclínicos y analizando muestras de pacientes para identificar dianas terapéuticas y desarrollar estrategias que corrijan o prevengan la hidrocefalia.

- El síndrome de SINO (Spastic paraplegia, Intellectual disability, Nystagmus and Obesity) está causado por variantes patogénicas del gen KIDINS220.  Los pacientes de SINO muestran ventriculomegalia similar a la encontrada en ratones deficientes en Kidins220 (Mol Psychiatry, 2021; Genet Med, 2024). En un marco colaborativo internacional, estudiamos los mecanismos subyacentes a la hidrocefalia y a otros signos del síndrome de SINO utilizando iPSCs humanas y ratones portadores de estas variantes.

3.- Investigar el papel de PKD en cáncer de próstata. La formación y progresión del cáncer de próstata se debe a la combinación de eventos, que conducen a un fenotipo resistente a andrógenos dificultando su tratamiento. Los tumores avanzados deben ser tratados con agentes quimioterapéuticos, desarrollándose otras resistencias y convirtiéndose en tumores de mal pronóstico. Hemos demostrado que la progresión de este tipo de tumores depende de la regulación de distintas vías de señalización, como las de las MAPKs y DUSP1 (Mol Oncol, 2014; Food Chem Toxicol, 2019; Cancers, 2021). Recientemente, hemos descubierto que la actividad de PKD2 induce la migración e invasión de células de cáncer de próstata a través de ERK y Snail (Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2024). También observamos que la actividad de PKD2 aumenta con el grado de malignidad en tumores humanos. Estamos analizando la implicación de PKD en otros procesos esenciales en la formación y desarrollo de estos tumores.