Colina quinasa α (ChoKα) es una enzima crítica del metabolismo de la fosfatidilcolina, principal fosfolípido de las membranas eucariotas. La sobreexpresión de ChoKα es oncogénica y modula la expresión de genes directamente implicados en la regulación de la proliferación celular y la apoptosis, favoreciendo la progresión de los tumores. ChoKα afecta diversas vías de señalización como ERK, AKT, PI3K, c-Src y EGFR. La inhibición de ChoKα induce estrés del retículo endoplásmico (ERS) y la respuesta a proteinas desplegadas (UPR), reduciendo drásticamente los niveles de pRB y E2F1α, mediadores de la transición G1->S. Estos efectos están asociados a una potente actividad antitumoral, promoviendo el aumento de la producción de ceramidas y la posterior activación de la muerte celular, con una exquisita especificidad hacia las células cancerosas y un efecto reversible, no tóxico sobre las células no tumorigénicas.
Un mejor conocimiento de los mecanismos por los que ChoKα contribuye a la aparición y progresión del cáncer y los implicados en la generación de resistencia a fármacos dirigidos a enzimas implicadas en el metabolismo lipídico puede facilitar el diseño de terapias más específicas y eficaces. De hecho, debido a su mecanismo de acción único, los inhibidores de ChoKα (ChoKαIs) pueden utilizarse en regímenes combinatorios contra un amplio espectro de cánceres humanos. Los ChoKαI muestran una potente actividad antitumoral, y uno de nuestros fármacos, RSM-932A, ha completado el primer ensayo clínico de Fase I en humanos. Sin embargo, y como era de esperar para cualquier enfoque quimioterapéutico, también se ha encontrado resistencia a ChoKαIs haciendo imperativa la búsqueda de herramientas que discriminen los tumores sensibles de los resistentes.
La oncología de precisión requiere el desarrollo de herramientas y protocolos adecuados para la selección de pacientes que padecen cada tipo específico de cáncer y poder optimizar su tratamiento. Especialmente relevante es el caso de los tumores de páncreas (PDAC) y pulmón (NSCLC), de muy mal pronóstico, que pueden beneficiarse de un tratamiento personalizado. Estos protocolos serían el resultado de la combinación de estudios que utilizen reactivos biológicos apropiados, como xenoinjertos derivados del paciente (PDX) y el uso de análisis ómicos. Utilizando esta estrategia en nuestro laboratorio pretendemos identificar alteraciones genómicas, proteómicas y lipidómicas inducidas por la modulación de la actividad de ChoKα para identificar biomarcadores específicos en tumores sensibles y resistentes a los ChoKαIs. Estos resultados permitirán la selección de candidatos que puedan beneficiarse de enfoques terapéuticos específicos, personalizados y de precisión. Nuestro grupo se centra en el estudio de modelos PDAC y NSCLC.
ChoKα está involucrada en otras enfermedades humanas. Su inhibición es un novedoso enfoque terapéutico frente a la malaria, una enfermedad causada por Plasmodium falciparum, y Leishmania infantum, el agente causal de la leishmaniasis. También hemos demostrado la potencial actividad terapéutica de los ChoKαIs frente a bacterias como S. pneumoniae y H. influenzae.
Por último, los ChoKαI son muy activos en el tratamiento de varios modelos animales de enfermedades humanas relacionadas con la desregulación del inflamasoma. Estos incluyen la artritis reumatoide (AR), el modelo de shock séptico inducido por LPS, el síndrome de Muckle-Wells (MWS), el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS) y la enfermedad inflamatoria multisistémica neonatal (NOMID). Estos tres últimos síndromes son consecuencia de mutaciones en el gen NLRP3 que provoca la activación crónica del inflamasoma.
Por lo tanto, la inhibición de ChoKα puede jugar un papel importante en el tratamiento de una diversidad de enfermedades humanas. La investigación adicional sobre la aplicación clínica de nuestros ChoKαI en esta plétora de enfermedades humanas revelará y aclarará si su tremendo potencial como terapia de amplio espectro puede ser una realidad. Trabajamos para resolver este importante reto.