Inicialmente descubrimos que el factor de transcripción Alx3 se expresa en los islotes pancreáticos de Langerhans, donde participa en la regulación transcripcional del gen de la insulina en las células beta. Posteriormente documentamos que la deficiencia de Alx3 compromete la supervivencia celular en los islotes pancreáticos y altera el control de la glucemia. En células alfa que expresan glucagón, documentamos que Alx3 actúa como sensor de los niveles de glucosa a través de un mecanismo que modula la actividad de Pax6. Descubrimos que en respuesta a fluctuaciones de los niveles de glucosa en sangre, Alx3 desencadena respuestas adaptativas para mantener la homeostasis metabólica y prevenir los efectos de la glucotoxicidad, lo que sugiere una posible contribución como factor etiopatogénico en la diabetes mellitus.

En el sistema nervioso central, hemos investigado los mecanismos por los cuales la diabetes afecta la función de neuronas particularmente vulnerables en el cerebro, aumentando el riesgo de neurodegeneración como indican numerosos estudios epidemiológicos. Centrándonos en la enfermedad de Parkinson, hemos descubierto que la diabetes induce cambios en las neuronas dopaminérgicas que se traducen en una alteración de la neurotransmisión en el núcleo estriado. Estos cambios afectan los niveles de proteínas que regulan la liberación y recaptación de dopamina. Además, demostramos que las neuronas dopaminérgicas de ratones diabéticos son más sensibles al daño neuronal y por tanto más vulnerables a la neurodegeneración que conduce al deterioro motor.

A nivel hipotalámico, hemos determinado que Alx3 se expresa en el núcleo arcuado y participa en la regulación de la ingesta. Curiosamente, los ratones deficientes en Alx3 comen menos pero su peso no es diferente al de los controles, y nuestros experimentos indican que, independientemente de su función en el páncreas, en el hipotálamo Alx3 participa en el mantenimiento de la homeostasis metabólica sistémica en al menos tres niveles: 1, regulación de la ingesta; 2, regulación de la partición metabólica que determina la distribución de la masa corporal; y 3, la regulación del balance energético.

Dentro de la regulación de la homeostasis metabólica en el hipotálamo, hemos abordado además el estudio de la importancia de los ritmos circadianos utilizando un modelo de ratón (Aphakia, mutación espontánea en Pitx3) con un defecto ocular congénito. Determinamos que estos ratones carecen de inervación del núcleo supraquiasmático, el marcapasos circadiano central, por axones de la retina. Como consecuencia de ello, la actividad locomotora, la ingesta de alimento, el gasto energético y la secreción hormonal oscila en cada individuo de manera independiente y fuera de fase en relación a los ciclos de luz y oscuridad. Mediante determinaciones a nivel molecular comprobamos que tanto el reloj del marcapasos central como los relojes moleculares de los órganos metabólicos como el hígado y el tejido adiposo marrón son disfuncionales. Sorprendentemente, descubrimos que la programación metabólica mediante la restricción de alimento a un determinado periodo horario sincroniza los relojes moleculares metabólicos pero no el marcapasos central ni otros parámetros metabólicos. Por tanto, nuestros resultados indican que el establecimiento temprano de contactos retinianos con el núcleo supraquiasmático es importante para la generación de oscilaciones metabólicas inducidas por los ciclos de ingesta.