El principal interés del grupo de enfermedades relacionadas con la autofagia es el estudio de las enfermedades genéticas asociadas a defectos en la autofagia. La autofagia es un mecanismo de degradación intracelular esencial para la supervivencia celular en condiciones de inanición y el mantenimiento de la homeostasis de los orgánulos, y su disfunción está directamente relacionada con varias enfermedades raras. La macroautofagia, la vía de autofagia mejor caracterizada, consiste en la formación de una vesícula de doble membrana en el citosol llamada autofagosoma, que engulle la carga y luego se fusiona con los lisosomas donde se produce su degradación. Nuestro principal objetivo es entender el mecanismo molecular de la autofagia y su regulación, lo que es esencial para el uso de la autofagia como diana terapéutica.
Nuestro laboratorio utiliza diferentes sistemas modelo para estudiar la autofagia, incluyendo la levadura Saccharomyces cerevisiae, la ameba social Dictyostelium discoideum y células de mamífero en cultivo. Nuestro enfoque multidisciplinar permite un profundo nivel de análisis de las proteínas implicadas en el mecanismo de la autofagia, con énfasis en las relacionadas con enfermedades raras. Más concretamente, nos hemos centrado en el estudio de dos familias de genes, las familias WIPI y VPS13, que están funcionalmente relacionadas.
La familia de genes WIPI
La biogénesis del autofagosoma requiere la función de las proteínas WIPI, una familia de proteínas implicada en varias enfermedades raras, entre ellas BPAN (neurodegeneración asociada a la proteína beta-propulsora causada por mutaciones en WIPI4). Las bases citopatológicas de BPAN no se comprenden del todo y, aunque la autofagia parece desempeñar un papel importante, estamos estudiando las posibles conexiones con la autofagia no canónica, con la fusión autofagosoma-lisosoma y con otras vías como el estrés del RE. Las proteínas WIPI están asociadas al transporte de lípidos entre el RE y la membrana del autofagosoma mediado por ATG2, una gran proteína tubular que contiene una cavidad hidrofóbica responsable de la transferencia de lípidos entre membranas. También se requiere la función de las escramblasas ATG9 y VMP1 para estabilizar las bicapas lipídicas.
La familia de genes VPS13
Además de la ATG2, existen otras proteínas de transferencia de lípidos entre membranas con una estructura similar, las proteínas VPS13. Esta proteína de gran tamaño se caracterizó inicialmente en la levadura como una proteína implicada en varios procesos aparentemente no relacionados, como el tráfico endosoma-Golgi, la integridad mitocondrial y la formación de la membrana de la prospora. Posteriormente, se demostró que varios adaptadores localizan Vps13 a diferentes orgánulos y que esta proteína desempeña un papel similar al de Atg2 y transfiere lípidos en diferentes sitios de contacto de membrana (MCS). El genoma humano codifica cuatro proteínas VPS13 (A-D). Las mutaciones en VPS13A causan ChAc (Chorea-acanthocytosos), una enfermedad también asociada a defectos de autofagia. Estamos investigando los determinantes y los adaptadores que intervienen en la localización de la proteínas VPS13 de mamíferos en los MCS donde ejercen su función, un aspecto molecular que es esencial para entender las consecuencias citopatológicas de sus mutaciones.