Nuestra investigación se centra en comprender los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la neurodegeneración en busca de estrategias neuroprotectoras. Estudiamos PKD1 (Protein Kinase D1) y Kidins220 (Kinase D interacting substrate of 220kDa), dos moléculas clave para la supervivencia neuronal y cuya potenciación confiere neuroprotección, como hemos demostrado. Trabajamos en dilucidar el papel de ambas moléculas en enfermedades neurológicas que sufren pérdida neuronal tras un daño cerebral agudo, como el ictus, o por neurodegeneración crónica, como la enfermedad de Alzheimer (EA) o la enfermedad de Huntington. La EA seguida por el ictus isquémico (II) se sitúan como las principales causas de la demencia, un síndrome progresivo de pérdida de memoria que afecta entorno a 50 millones de personas. Las líneas principales del grupo son:
1.- Investigar los mecanismos moleculares de la excitotoxicidad, un tipo de muerte neuronal que ocurre en numerosas neuropatologías, como el II o la EA, y cuya prevención podría conferir neuroprotección en un amplio abanico de enfermedades neurológicas. Hemos demostrado que una forma mutante constitutivamente activa de PKD1 resulta neuroprotectora en entornos altamente excitotóxicos (Nat Comm, 2017). Queremos explorar cómo regula PKD1 procesos neurodegenerativos, y testar el potencial terapéutico de la quinasa activa en estudios preclínicos de modelos murinos de neurodegeneración aguda y crónica. Para nuestros estudios empleamos ratones con eliminación condicional de la quinasa en distintos linajes celulares cerebrales y análisis celómicos, transcriptómicos, metabolómicos y proteómicos.
2.- Investigar los mecanismos fisiopatológicos asociados a las deficiencias de KIDINS220. Clonamos Kidins220 como el primer sustrato de PKD1 y estamos investigando dos enfermedades raras con déficits de KIDINS220.
- La hidrocefalia normotensiva idiopática (HNTi) es la principal forma de hidrocefalia crónica en adultos. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa, asociada con la EA, que cursa con demencia y caracterizada por la acumulación de líquido cefalorraquídeo que agranda los ventrículos cerebrales. Desafortunadamente, no existen tratamientos farmacológicos para esta condición, debido al escaso conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes. Hemos descubierto recientemente que ratones deficientes en Kidins220 presentan hidrocefalia crónica, demostrando que esta proteína regula el principal canal de agua del cerebro, la acuaporina-4 (AQP4) (Mol Psychiatry, 2021). Además, hemos observado una reducción en los niveles de KIDINS220 y AQP4 en la barrera ependimaria de los ventrículos cerebrales en pacientes de HNTi. Nuestro objetivo es estudiar parámetros de neurodegeneración en ratones hidrocefálicos hipomorfos de Kidins220, así como desarrollar estrategias terapéuticas farmacológicas y genéticas para corregir o prevenir la hidrocefalia en estudios preclínicos. Por último, tenemos un gran interés en analizar muestras de pacientes de HNTi y ampliar nuestro conocimiento de esta enfermedad.
- El síndrome SINO. Existen variantes patogénicas del gen KIDINS220 asociadas a un nuevo síndrome raro pediátrico denominado SINO (spastic paraplegia, intellectual disability, nystagmus and obesity). Los pacientes SINO muestran ventriculomegalia similar a la encontrada en los ratones deficientes en Kidins220. En un marco colaborativo internacional, planeamos estudiar los mecanismos subyacentes a la hidrocefalia y a otros signos del síndrome SINO en ratones y en iPSCs humanas portadores de estas variantes patogénicas.