Herramientas Diagnósticas y de Neuroprotección en Excitotoxicidad e Isquemia Cerebral
El Grupo “Herramientas Diagnósticas y de Neuroprotección en Excitotoxicidad e Isquemia Cerebral” está centrado en la identificación de moléculas de interés diagnóstico y el desarrollo de fármacos neuroprotectores relevantes para el ictus y otras patologías asociadas con la excitotoxicidad. Esta forma de muerte celular inducida por la sobreactivación de los receptores para el neurotransmisor excitatorio glutamato es un mecanismo central en el ictus, aunque también es importante en otros trastornos del sistema nervioso, agudos (hipoglucemia, trauma) o crónicos (enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer o esclerosis múltiple). Estos estudios son relevantes porque dichas condiciones son globalmente muy prevalentes y constituyen un gran problema sociosanitario, agravado por el envejecimiento de la población. Sin embargo, la búsqueda de fármacos neuroprotectores no ha producido los resultados esperados. Para el ictus isquémico, causa muy importante de muerte (≈6 millones por año), discapacidad y demencia en el mundo, estamos explorando un nuevo enfoque terapéutico consistente en la restricción de la excitotoxicidad en la penumbra del infarto, área cerebral dañada pero potencialmente recuperable, mediante la promoción de vías de supervivencia. Para ello, estamos abordando los siguientes objetivos:
- Caracterizar los mecanismos de la excitotoxicidad, fundamentalmente la contribución de las cascadas de señalización pro-supervivencia iniciadas por neurotransmisores y neurotrofinas, subvertidas en neuronas y oligodendrocitos por la sobreactivación de los receptores de glutamato. Por ejemplo, hemos demostrado que la señalización mediada por el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) resulta aberrante tras la isquemia por la pérdida de función de su receptor de alta afinidad TrkB-FL debido a su procesamiento por calpaína, la proteólisis intramembrana regulada de la isoforma truncada TrkB-T1 produciendo un ectodominio capaz de secuestrar BDNF, o la inactivación del factor de transcripción pro-supervivencia CREB.
- Identificar nuevas dianas terapéuticas aptas para el diseño de estrategias neuroprotectoras capaces de prevenir, disminuir o ralentizar la excitotoxicidad. Así, hemos establecido el procesamiento de las isoformas de TrkB o de la proteína de densidad postsináptica PSD-95 como dianas relevantes para interferir la excitotoxicidad.
- Identificar nuevos biomarcadores del daño cerebral para mejorar la detección temprana y el diagnóstico del ictus isquémico y otras condiciones asociadas a excitotoxicidad, potencialmente relevantes clínicamente para el pronóstico y tratamiento.
- Desarrollar péptidos permeables a las barreras hematoencefálica y hematolaberíntica capaces de prevenir, respectivamente, la muerte de neuronas y oligodendrocitos o disminuir la sinaptopatía coclear en el oído interno, inducidas por sobreactivación de los receptores de glutamato o por disminución del soporte neurotrófico. Así, hemos diseñado péptidos capaces de preservar la vía BDNF/TrkB/CREB o la integridad de la proteína de andamiaje PSD-95 en excitotoxicidad, en correspondencia con una disminución del volumen de infarto y una mejora neurológica tras el ictus.
En resumen, nuestro trabajo está planteado como un estudio exhaustivo utilizando modelos animales (ictus, esclerosis múltiple o hipoacusia inducida por ruido), cultivos primarios de células corticales (neuronas y/o astrocitos) y explantes cocleares para caracterizar en detalle los mecanismos moleculares y celulares alterados en condiciones patológicas, y desarrollar de manera integral y racional estrategias terapéuticas basadas en péptidos protectores accesibles al cerebro y al oído interno.