Estrategias de Neuroprotección en Enfermedades Neurodegenerativas
El envejecimiento es el principal factor que contribuye a las enfermedades de Parkinson (PD) y Alzheimer (AD). Estas enfermedades crónicas son incurables y sus efectos incapacitantes pueden continuar durante años o incluso décadas. Los estudios en modelos animales de AD y PD y en tejidos cerebrales humanos post mortem indican que muchos cambios patológicos en el cerebro se derivan de una red de estrés local, como el estrés oxidativo, estrechamente relacionado con el estrés inflamatorio y proteotóxico. Las condiciones estresantes locales probablemente se ven desafiadas por proteínas modificadas patológicamente y, a través de un círculo vicioso, pueden desencadenar aún más la alteración de moléculas clave. Nuestro equipo estudia los mecanismos de protección utilizados para mantener las respuestas homeostáticas y cómo estos mecanismos podrían ser dirigidos farmacológicamente para proporcionar una defensa superior.
Actualmente estamos estudiando el papel del factor de transcripción NRF2 en la protección frente a estímulos que inducen la neurodegeneración. NRF2 es una proteína que regula la expresión de unos 250 genes. Estos genes poseen el elemento de respuesta antioxidante (ARE) en sus promotores. Los genes participan en respuestas adaptativas al estrés oxidativo, inflamatorio y proteotóxico y en la regulación de enzimas implicadas en la biotransformación y el metabolismo del glutatión. Utilizando modelos de roedores modificados genéticamente, así como enfoques farmacológicos, estamos estudiando la contribución de este factor de transcripción a la protección frente al daño oxidativo y la neuroinflamación en modelos tóxicos (MPTP y 6-OHDA) y genéticos (alfa-sinucleína) de la enfermedad de Parkinson y en ratones transgénicos que poseen amiloidopatía (APPV717I) y tauopatía (TauP301L), que son características de la enfermedad de Alzheimer.
Los objetivos específicos del equipo son:
• Generación de conocimiento: Entender los mecanismos que regulan NRF2 es fundamental para determinar su papel fisiológico y sus alteraciones patológicas así como para diseñar nuevas estrategias farmacológicas. Actualmente estamos estudiando la regulación de NRF2 por vías de señalización. Ya hemos descrito su regulación por la vía GSK-3/beta-TrCP. Ahora estamos analizando su participación en la señalización celular por cilio primario y estímulos proliferativos.
• La inflamación crónica de bajo grado es un elemento clave de las enfermedades neurodegenerativas. Estamos estudiando la diafonía entre NF-kB y NRF2, elementos clave en los fenotipos pro y antiinflamatorios de la microglía.
• Aplicabilidad: en colaboración con varias empresas, estamos buscando novedosos mecanismos de regulación de NRF2 en el cerebro que puedan servir para reforzar su actividad frente a estímulos neurotóxicos. En los modelos preclínicos de la enfermedad de Parkinson, nos centramos en la reutilización del dimetilfumarato, un compuesto que ya se usa en la práctica clínica para la esclerosis múltiple.