El carcinoma hepatocelular (CHC) es la mayor causa de trasplante de hígado y uno de los cánceres más comunes a nivel global. Resultados previos de nuestro laboratorio señalan a la AURKB, una proteína que regula los procesos de segregación cromosómica y citocinesis durante la mitosis, como un posible marcador de evolución de fibrosis y/o cirrosis hepática y CHC. Por ello estamos estudiando el papel de la AURKB en el desarrollo de la fibrosis/cirrosis y CHC, mediante un estudio in vivo sobre una cohorte de 348 pacientes con hepatitis C crónica que demuestra cómo la presencia de dos SNPs de AURKB se asocia significativamente con la gravedad de la fibrosis hepática y predisposición a desarrollar HCC. Uno de estos SNPs afecta a un residuo de treonina que contribuye a la actividad quinasa de AURKB que es esencial en la fosforilación de P53 y de la proteína CHMP4C. Por tanto, la presencia de este SNPs podría contribuir al desarrollo de lesiones precancerosas en el hígado mediante defectos en la progresión del ciclo celular y a defectos en los procesos de segregación cromosómica y citocinesis.
El estudio genético, mediante ensayos de secuenciación masiva de última generación, de poblaciones celulares en las que se expresan dichas variantes, puede contribuir a explicar la diferente predisposición a desarrollar fibrosis, cirrosis y/o hepatocarcinoma que hemos demostrado en una cohorte de pacientes infectados con el virus de la hepatitis C.
ALTERACIONES EN LA MICROBIOTA INTESTINAL EN PACIENTES ONCOLOGICOS EN TRATAMIENTO CON TERAPIA BIOLOGICA.
Un segundo objetivo en nuestro proyecto está relacionado con los efectos de la inmunoterapia en relación a la composición de la microbiota intestinal. La terapia biológica es una nueva terapia utilizada en el tratamiento oncológico que está basada en el bloqueo específico y dirigido frente a dianas concretas de las células tumorales, entre las que destacan los bloqueadores de puntos de control inmune como los anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTL4.
Estos tratamientos, aunque han incrementado la supervivencia de los pacientes con cancer de diferentes etiologías, muestran una alta incidencia (entorno al 85%) de efectos secundarios gastrointestinales, colitis primaria o perforaciones intestinales que comprometen la continuidad de la terapia. Además, uno de los procesos más graves y frecuentemente asociados al cáncer es la desnutrición. Una importante proporción de pacientes sometidos a este tipo de terapias sufre una modificación en la composición de la microbiota intestinal, presumiblemente en respuesta a terapia biológica. La microbiota es indispensable para el correcto crecimiento corporal, con funciones esenciales como el metabolismo, la regulación de la inmunidad, además de mediar en la inflamación sistémica. Recientes trabajos han demostrado que modificaciones en la microbiota intestinal podrían conducir a procesos de inflamación crónica por lo que podrían considerarse un factor predictivo del desarrollo de efectos secundarios a nivel de función digestiva. Por tanto, en nuestro laboratorio estamos analizando, mediante secuenciación masiva de tercera generación, la composición/evolución de la microbiota intestinal durante el tratamiento en pacientes con cáncer para prever tanto la aparición de trastornos nutricionales que comprometan la adherencia al tratamiento, como para identificar la aparición de factores de riesgo de desarrollo de inflamación intestinal.
Con respecto al cáncer de hígado, en el año 2020, la FDA aprobó el uso de la combinación de Nivolumab e Ipilimumab en el tratamiento de pacientes con CHC. Un estudio exhaustivo de las alteraciones en la microbiota intestinal y de su efecto en la respuesta inmune del hospedado puede contribuir al diseño de estrategias innovadoras para el tratamiento de la enfermedad hepática crónica e incluso el CHC.