Una de las principales características de las células tumorales es su capacidad de proliferación ilimitada. La desregulación de la división celular es una característica común en múltiples tipos de tumores. Las células tumorales anulan los mecanismos de control del ciclo celular, lo que da lugar a la acumulación de aberraciones genéticas y a la Inestabilidad Cromosómica (CIN de sus siglas en ingles), dotando a las células cancerosas de una mayor plasticidad genética y capacidad de adaptación. Cuanto más agresiva es una célula tumoral, mayor es la expresión de genes relacionados con el ciclo celular, lo que se correlaciona con una mayor inestabilidad genómica. De hecho, la expresión aberrante de genes relacionados con el ciclo celular y la división celular suele correlacionarse con un mal pronóstico tumoral.

Paradójicamente, en ciertos modelos tumorales animales, niveles elevados de CIN suelen ser mal tolerados por las células cancerosas, afectando a su supervivencia, y confieriendo un buen pronóstico a los pacientes. Esta paradoja sugiere que tiene que haber un nivel óptimo de CIN para la progresión del tumor y que las células necesitan compensar niveles elevados de CIN mediante ajustes genéticos.

Pretendemos estudiar los genes reguladores del ciclo celular y relacionados con la Inestabilidad Cromosómica, como biomarcadores de terapia antitumoral, con el objetivo de encontrar nuevas oportunidades terapéuticas para los pacientes de cáncer. Asimismo, estos estudios nos proporcionarán la posibilidad de entender los mecanismos por los que esos genes del ciclo celular modulan el estado oncogénico de las células tumorales.

Esto lo abordamos mediante tres enfoques diferentes:

1. Rastreos de sensibilidad a los fármacos: Los genes de la división celular y CIN están habitualmente sobreexpresados en los tumores, y esto suele conferir un mal pronóstico a los pacientes. Queremos evaluar si la expresión de los genes asociados a la Inestabilidad Cromosómica puede predecir la sensibilidad a diferentes fármacos.

2. Mecanismos de resistencia a los fármacos del ciclo celular: Un problema recurrente en las terapias con inhibidores de quinasas es la aparición de mecanismos de resistencia a los fármacos, y por tanto la pérdida de eficacia terapéutica con el tiempo. Dada la reciente aparición de una nueva generación de fármacos específicos para parar la división celular, la necesidad de identificar nuevos mecanismos de resistencia es imperiosa, para poder definir con precisión qué pacientes pueden beneficiarse de estos fármacos.

3. Reguladores mitóticos: ¿Oncogenes o supresores tumorales? Una característica interesante de los genes de la división celular es que suelen estar sobreexpresados en el cáncer, lo que confiere un mal pronóstico a los pacientes. Esto se simboliza típicamente con el regulador mitótico esencial Plk1 (Polo-Like Kinase 1). Plk1 ha sido considerado un oncogén durante décadas. Sorprendentemente, en los últimos años han surgido datos sólidos que indican que Plk1 también puede tener un papel como supresor de tumores. La pregunta lógica e inmediata que surge entonces es: ¿Cuándo puede actuar Plk1 como supresor de tumores o como oncogén?

Pretendemos dar respuesta a todas estas cuestiones, mediante aproximaciones multidisciplinares, usando técnicas de biología molecular y celular, estudios “ómicos”, y el uso de animales modificados genéticamente para tener un impacto fisiológico y preclínico.