La senescencia es un programa celular caracterizado por una parada estable del ciclo celular y un fenotipo secretor específico, con un impacto esencial en diversas situaciones fisiológicas y patológicas. La senescencia puede actuar como una respuesta a estrés desencadenada por diferentes formas de daño celular como el estrés genotóxico, la activación de oncogenes o la disfunción mitocondrial, entre otros. Además de este papel contra el estrés, la senescencia también participa en el control del equilibrio celular y la homeostasis tisular en el contexto de la fisiología normal y el desarrollo embrionario.
Como reflejo de la importancia de la senescencia para la función normal del organismo, una lista creciente de patologías, muchas de ellas relacionadas con el envejecimiento, se han ralacionado con la disfunción de la senescencia. Estas incluyen el cáncer, la aterosclerosis, la fibrosis o la diabetes, entre otros. Sorprendentemente, el papel de la senescencia en la enfermedad depende en gran medida del contexto, con ejemplos de efectos tanto protectores como patógenicos. En el contexto del cáncer, la senescencia puede desempeñar un doble papel. Por un lado, actúa como una eficaz barrera supresora de tumores que previene la iniciación tumoral, al bloquear la proliferación de células con alteraciones potencialmente oncogénicas. Por el contrario, la acumulación de células senescentes en los tumores, debido a intervenciones terapéuticas u otros factores, suele ser perjudicial, asociándose a un mayor crecimiento, agresividad y diseminación tumoral.
En nuestro laboratorio, estamos interesados en comprender los mecanismos básicos que controlan la senescencia celular, su interacción con otros procesos celulares esenciales y cómo la alteración del programa fisiológico de senescencia puede contribuir al cáncer y otras enfermedades. Para abordar estas preguntas, utilizamos una combinación de abordajes experimentales que incluyen biología celular, transcriptómica y modelos animales para desarrollar las siguientes líneas de investigación.
Senescencia y plasticidad.
La evidencia reciente ha revelado una compleja conexión entre la senescencia y plasticidad celular en diferentes contextos. En este sentido, el trabajo de nuestro laboratorio y otros han demostrado la expresión diferencial de genes específicos de linaje en modelos celulares de senescencia, algunos de los cuales se expresan de forma aberrante en tumores. También hemos mostrado recientemente el impacto del programa de senescencia en la especificación del fenotipo miofibroblástico, en un proceso que involucra el secretoma senescente o SASP. Con estos antecedentes, actualmente estamos investigando la conexión funcional entre la senescencia y la plasticidad celular en el cáncer y otros contextos patológicos y fisiológicos, con un interés especial en el papel del secretoma senescente en este proceso.
Senescencia en cáncer y desarrollo.
Recientemente hemos demostrado que la homeoproteína SIX1 es un represor esencial de senescencia en diferentes modelos celulares. SIX1 es un miembro de la vía funcional SIX/EYA, con funciones esenciales en organogénesis, y las alteraciones en esta vía están vinculadas al síndrome humano de desarrollo BOR (Branquio-Oto-Renal). Por otro lado, SIX1 es un oncogén frecuentemente activado en diferentes tipos de tumores, donde suele asociarse a mal pronóstico, fenotipos de células madre e invasividad. Basándonos en el papel bien establecido de la senescencia tanto en la embriogénesis como en la tumorigénesis, actualmente estamos explorando la relevancia de la senescencia en situaciones patológicas relacionadas con la disfunción de SIX1 tanto en el contexto del cáncer como del desarrollo embrionario.