Genes Emergentes en Cáncer de Tiroides
El tema central de nuestra investigación es estudiar los principales mecanismos moleculares que conducen a la transformación de una célula folicular tiroidea normal en un carcinoma invasivo de tiroides. La diferenciación tiroidea se caracteriza por la presencia de genes implicados en el metabolismo del yodo necesarios para la biosíntesis de las hormonas tiroideas y esenciales para el tratamiento beneficioso con radioyodo de los tumores tiroideos. Sin embargo, algunos tumores progresan hacia metástasis resistentes al radioyodo debido a la perdida de diferenciación. En la era de la genómica, el conocer cómo las alteraciones genéticas y las vías de señalización alteradas se relacionan con la pérdida de diferenciación y formación de metástasis, es un tema candente no resuelto. Entre los genes alterados destacan BRAF, RAS y RET/PTC que conducen a la activación aberrante de la vía MAPK induciendo la progresión tumoral a través de un proceso de desdiferenciación. Sin embargo, estos avances aún no han permitido la translación a la clínica de terapias curativas ni de marcadores de diagnóstico fiables. Cada vez es más aceptado que la pérdida de diferenciación es un proceso multifactorial en el que una diversidad de mecanismos altera los genes implicados en el metabolismo del yodo, conduciendo a una disminución de la radiosensibilidad del tumor. Nuestro objetivo principal es identificar nuevas moléculas y mecanismos en el cáncer metastático de tiroides para encontrar nuevos marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas. El estudio que realizamos aborda de una manera holística, integradora y técnicamente innovadora, una variedad de nuevos mecanismos subyacentes a la pérdida de diferenciación y progresión metastática. Nuestros trabajos previos de secuenciación masiva en tumores primarios y sueros de una cohorte de pacientes con cáncer de tiroides, han identificado nuevas moléculas muy prometedoras. Entre ellas: (i) ADAR1, una proteína implicada en la edición A-I del RNA, un proceso post-transcripcional generalizado que recientemente ha surgido como un mecanismo importante en la biología del cáncer; (ii) SIX1, un factor de transcripción que potencia la acción oncogénica de TGFβ; (iii) IQGAP1 y 2, dos proteínas de andamiaje que sirven como plataformas de dimerización en las que se ensamblan los dímeros ERK; (iv) TAZ/YAP mediadoras de la vía Hippo que están implicadas en la resistencia a los tratamientos con inhibidores de quinasas; (v) los circuitos de regulación formados por microRNAs y lncRNAs, importantes actores post-transcripcionales que controlan la expresión de los genes del metabolismo del yodo; (vi) exosomas circulantes específicos de metástasis en el cáncer de tiroides. En nuestro trabajo usamos diferentes aproximaciones experimentales que van desde un modelo de ratón ortotópico -que imita la formación de cáncer de tiroides metastásico humano-, un panel de líneas celulares con las principales alteraciones genéticas de dichos tumores y estudios de secuenciación masiva. Los resultados se amplían a la clínica mediante el estudio de posibles biomarcadores en cohortes independientes de pacientes con cáncer de tiroides metastásico. Estos estudios están proporcionando información importante sobre los mecanismos moleculares del cáncer de tiroides metastásico, lo que conducirá a la identificación de nuevas dianas diagnósticas y terapéuticas.