Un estudio liderado por las investigadoras Rosa Alén Alonso, Irma García Martínez y Ángela Martínez Valverde, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morales (IIBM, CSIC-UAM) y del CIBERDEM (Área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas), demuestra que las vesículas extracelulares liberadas por los hepatocitos en condiciones de lipotoxicidad pueden inducir inflamación y disfunción en el páncreas, contribuyendo tanto a la progresión de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) como al desarrollo de la diabetes tipo 2.
El trabajo, publicado recientemente en la revista Diabetologia, se centra en las vesículas secretadas por hepatocitos sometidos a acumulación excesiva de lípidos (denominadas Hep‑sEV). Aunque estas partículas ya se habían asociado con la inflamación hepática y el avance de la MASLD, su influencia sobre tejidos extrahepáticos como el páncreas no había sido explorada en profundidad.
Los resultados muestran que las Hep‑sEV lipotóxicas son captadas por los macrófagos de los islotes pancreáticos, donde activan el receptor Toll‑like 4 (TLR4) y desencadenan una respuesta inflamatoria local. Esta señalización provoca la disminución de la expresión de genes clave para la identidad de las células beta y deteriora su capacidad de secretar insulina en respuesta a la glucosa.
Mediante la eliminación específica de TLR4 en macrófagos, los autores lograron proteger los islotes pancreáticos de la inflamación y mantener la función de las células beta, lo que sugiere que este receptor podría constituir una nueva diana terapéutica para prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad.
En modelos animales, la administración crónica de Hep‑sEV lipotóxicas indujo inflamación tanto en el hígado como en el páncreas, provocó fibrosis hepática y desencadenó una respuesta inmunometabólica sistémica caracterizada por resistencia a la insulina. En esta fase previa al desarrollo de la diabetes, los ratones mostraron además una secreción compensatoria de insulina que evitó la intolerancia a la glucosa.
El equipo también evaluó la relevancia translacional de sus hallazgos: en cultivos de islotes pancreáticos humanos, el tratamiento con Hep-sEV humanas producidas bajo lipotoxicidad redujo de forma significativa la secreción de insulina, confirmando la relevancia clínica de los resultados. “Este estudio resalta cómo los lípidos tóxicos liberados por el hígado pueden impulsar la progresión de la MASLD y la diabetes tipo 2, y posiciona al TLR4 como una diana terapéutica prometedora para intervenir de manera temprana y frenar el avance de la enfermedad”, concluye Ángela Martínez-Valverde.
Este estudio ha contado con la colaboración de investigadores del CIBERDEM (Benoit Gauthier y Elisa Fernández-Millán), el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre.
Effect of lipotoxic hepatocyte-derived extracellular vesicles in pancreas inflammation: essential role of macrophage TLR4 in beta cell functionality.
Alén R, Garcia-Martinez I, Cobo-Vuilleumier N, Fernández-Millán E, Gallardo-Villanueva P, Ferreira V, Izquierdo M, Moro MÁ, Lizasoain I, Nieto N, Gauthier BR, Valverde ÁM.
Diabetologia. 2025 May 19. doi: 10.1007/s00125-025-06445-z. PMID: 40387904