- The group led by Dr. Manuel Izquierdo has participated in a pioneering study on the immune synapse produced by tandem CD19/CD22 CAR-T cells, successfully applied as a new CAR-T therapy in pediatric patients with leukemia.
El grupo de Nanoinmunología y Linfocitos T, dirigido por el Dr. Manuel Izquierdo en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), CSIC-UAM, ha contribuido en los estudios básicos de caracterización del nuevo CAR-T tándem CD19/CD22, diseñado y aplicado en clínica por el Dr. Antonio Pérez-Martínez, de la Unidad de Investigación y Terapias Avanzadas del Hospital Universitario La Paz. Esta terapia, desarrollada en colaboración con La Fundación Cris Contra el Cáncer, se ha utilizado con éxito en un grupo de 10 pacientes, tal como se ha publicado recientemente en eBioMedicine de The Lancet.
La investigación llevada a cabo por el Dr. Izquierdo se centró en analizar la estructura y la función de las sinapsis inmunitarias generadas por las células CAR-T CD19/CD22 como estudio previo a su uso terapéutico (véase Figura 1).
Figura 1: Las células CAR-T tándem CD19/CD22 (flecha amarilla) se cultivaron con células tumorales Raji CD19+/CD22+ (flecha azul). Los conjugados celulares se fijaron y se marcaron para visualizar la F-actina (verde) y el centrosoma mediante anticuerpo anti-pericentrina (magenta). Las sinapsis se visualizaron por microscopía confocal: a la izquierda se muestra la vista cenital y a la derecha, tras un giro de 90º, la interfaz de la sinapsis inmunitaria (rectángulo blanco). Se aprecia la arquitectura multifocal de la sinapsis desarrollada por las células CAR-T duales y la posición del centrosoma (flecha roja). Cortesía de Javier Ruiz-Navarro, Alfonso Navarro-Zapata, Antonio Pérez-Martínez y Manuel Izquierdo.
En el estudio participaron pacientes pediátricos y jóvenes adultos con leucemia linfoblástica aguda tipo B (LLA-B) de alto riesgo, todos ellos sin alternativas terapeúticas convencionales. La administración de esta terapia se llevó a cabo como última opción en un régimen de “uso compasivo”, avalado en parte por los estudios básicos previos del grupo de investigación del Dr. Izquierdo.
La terapia CAR-T
La inmunoterapia con linfocitos CAR-T (linfocitos T modificados en el laboratorio para detectar y destruir células tumorales) consiste en dotar a los linfocitos T del paciente de un receptor de antígeno quimérico (CAR) mediante técnicas de biología molecular (Figura 2). Este receptor combina dos funciones esenciales: el reconocimiento específico de un antígeno tumoral y la activación respuesta inmunitaria eficaz.
Tras la formación de la sinapsis inmunitaria (base celular de la respuesta inmunitaria correspondiente a la fase de “reconocimiento” en la Figura 2) el receptor CAR permite a los linfocitos T identificar con precisión un objetivo tumoral y desencadenar una respuesta citotóxica específica. Esta respuesta se evalúa mediante el reposicionamiento del centrosoma hacia la sinapsis.
Figura 2. Cortesía de Antonio Pérez-Martínez, Fundación CNIO-Cirenia sketches
Actualmente, la terapia CAR-T funciona especialmente bien en tumores hematológicos (linfomas y leucemias). Sin embargo, algunos tumores logran evadir el control inmunitario perdiendo el antígeno tumoral que reconoce el CAR, lo que limita su eficacia. Como consecuencia, más de la mitad de los pacientes tratados con CAR-T experimentan recaídas tras una respuesta inicial positiva o incluso tras haber sido considerados libres de enfermedad.
Para hacer frente a esta limitación, la nueva estrategia desarrollada en el Hospital Universitario La Paz utilizar un CAR-T en tándem, capaz de reconocer simultáneamente dos moléculas diferentes presentes en las células tumorales (CD19 y CD22). De esta manera, si el tumor deja de expresar una de ellas, las células CAR-T pueden detectar la otra, dificultando la recaída. Este abordaje representa la primera aplicación clínica en España de este enfoque terapéutico —con precedentes publicados en China, EEUU y Reino Unido— y es fruto de una colaboración traslacional estrecha entre científicos básicos e investigadores clínicos.
Ruiz-Navarro J, Fernández-Hermira S, Sanz-Fernández I, Barbeito P, Navarro-Zapata A, Pérez-Martínez A, Garcia-Gonzalo FR, Calvo V, Izquierdo Pastor M. Formin-like 1β phosphorylation at S1086 is necessary for secretory polarized traffic of exosomes at the immune synapse in Jurkat T lymphocytes. eLife. 2024;13:RP96942. doi:10.7554/eLife.96942
González-Martínez B, Galán-Gómez V, Navarro-Zapata A, Mirones-Aguilar I, Cobo M, Pernas-Sánchez A, Vallejo S, Sánchez-Zapardiel E, León-Triana O, Echecopar C, Martínez-Romera I, Guerra-García P, San Román-Pacheco S, Escudero A, Izquierdo E, Izquierdo M, Naharro S, Martín-Ayuso A, Bareke H, París-Muñoz A, et al. Tandem CD19/CD22 CAR T-cells as potential therapy for children and young adults with high-risk r/r B-ALL. EBioMedicine. 2025;118:105872. doi:10.1016/j.ebiom.2025.105872
Pie de la Figura de la portada:
Cultivo de células T con células tumorales Raji (azul) cargadas con superantígeno y marcadas para F-actina (verde). En el centro de la imagen se observa una sinapsis inmunitaria establecida entre una célula Raji (arriba) y una célula T (abajo) estimulada a través del receptor de antígeno. La sinapsis se caracteriza por la acumulación circular de F-actina en la zona de contacto y un área central libre de F-actina.