- El grupo liderado por la Dra. Margarita Díaz-Guerra ha descubierto un mecanismo que contribuye a la desestabilización del aparato de Golgi en el ictus isquémico y demuestra su utilidad como diana terapéutica frente a esta forma de daño cerebral
El grupo de Herramientas Diagnósticas y de Neuroprotección en Excitotoxicidad e Isquemia Cerebral dirigido por la Dra. Margarita Díaz-Guerra en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM) del CSIC-UAM, ha publicado en la revista Cell Death & Disease un estudio que pone de manifiesto un mecanismo importante de control del daño neuronal en el ictus isquémico. Este trabajo demuestra adicionalmente que un péptido neuroprotector desarrollado por el grupo, ensayado anteriormente con éxito en modelos preclínicos de esta forma de daño cerebral (https://doi.org/10.15252/emmm.201809950), precisamente revierte el nuevo mecanismo patológico descubierto.
El ictus tiene gran importancia social, sanitaria y económica, fundamentalmente debido a las elevadas mortalidad y morbilidad asociadas, siendo la causa principal de discapacidad en adultos y la segunda de demencia. Las terapias dirigidas a restablecer el flujo sanguíneo son muy relevantes para el ictus isquémico, aunque solo pueden aplicarse a una minoría de pacientes. “Actualmente, las nuevas estrategias terapéuticas se focalizan en salvaguardar de forma temprana la denominada zona de penumbra isquémica, un tejido que rodea a aquel dañado irreversiblemente, designado como núcleo del infarto” explica la Dra. Gema Esteban Ortega, primera autora de este artículo. “Es fundamental actuar con rapidez y evitar que las neuronas de la zona de penumbra acaben muriendo secundariamente por un mecanismo denominado excitotoxicidad que, entre otras cosas, altera profundamente el soporte mediado por las neurotrofinas, necesario para la supervivencia neuronal”.
El trabajo previo del grupo había demostrado que el procesamiento del receptor de neurotrofinas TrkB-FL era secundario a su endocitosis y tenía un papel central en los procesos de excitotoxicidad e isquemia cerebral. Por tanto, como hipótesis de trabajo, el grupo planteó que el mantenimiento de TrkB-FL en la superficie celular, y su consecuente estabilización, podrían ser utilizados como diana para el diseño de terapias frente al ictus. Según comenta Margarita Díaz-Guerra, para demostrar su hipótesis, el grupo diseñó un tipo de péptidos denominados cell-penetrating peptides, que contenían diversas secuencias cortas de TrkB-FL pertenecientes a una región de la proteína involucrada en su reciclaje. Uno de estos péptidos fue capaz de atravesar la barrera hematoencefálica existente en el cerebro, que dificulta su tratamiento con fármacos, e interferir la degradación del receptor TrkB-FL en excitotoxicidad e isquemia. Este resultado fue correlacionado con una menor endocitosis del receptor y una muerte neuronal reducida en condiciones de excitotoxicidad, así como con una disminución significativa en el volumen del infarto y una mejora neurológica en un modelo preclínico de ictus.
El trabajo publicado ahora profundiza en el mecanismo de regulación de TrkB-FL en respuesta a la excitotoxicidad, demostrando que, tras su endocitosis, se promueven la interacción del receptor con la proteína endosomal Hrs y su transporte retrógrado hacia el aparato de Golgi, donde TrkB-FL resulta procesado por acción de la proteasa calpaína. Una observación muy interesante es que el proceso anterior es concomitante con una desestabilización muy acusada del aparato de Golgi, observada tanto en cultivos de neuronas corticales sometidos a excitotoxicidad como en el tejido próximo al infarto en el modelo de ictus. La Dra. Elena Torres Campos, autora también de este trabajo, subraya la importancia de este hallazgo, ya que la desestructuración de esta organela es un evento común y central en muchos procesos neurodegenerativos, además del ictus.
Efecto estabilizador sobre el aparato de Golgi del péptido neuroprotector MTFL457, conteniendo una secuencia corta de TrkB-FL. En regiones adyacentes al núcleo del infarto de ratones sometidos a isquemia, un anticuerpo para la proteína marcadora GM130 (rojo) permite identificar la organela, que muestra una estructura mejor conservada en los animales tratados con MTFL457 (flechas) respecto a la existente en aquellos que reciben un péptido control (MTMyc)
Por último, este trabajo también demuestra que el péptido neuroprotector MTFL457 no solo interfiere la interacción de las proteínas TrkB-FL/Hrs y el transporte retrógrado y degradación del receptor en el aparato de Golgi, sino que también evita la desestabilización de la propia organela en el ictus. Por tanto, TrkB-FL no solo tiene un papel crítico en la fragmentación del Golgi asociada a las patologías neurodegenerativas, sino que también constituye una prometedora diana terapéutica para su tratamiento.
Modelo propuesto para la acción del péptido neuroprotector MTFL457 con secuencias específicas del receptor TrkB-FL
El trabajo ha sido financiado por la Agencia Estatal de investigación (PID2019-105784RB-100 y PID2022-137710OB-I00).
Referencia del artículo: Gema M. Esteban-Ortega, Elena Torres-Campos and Margarita Díaz-Guerra. Retrograde transport of neurotrophin receptor TrkB-FL induced by excitotoxicity regulates Golgi stability and is a target for stroke neuroprotection. Cell Death & Disease 16, 659 (2025). https://rdcu.be/eC6oY
Imagen de la portada: Cultivo primario de neuronas corticales en condiciones de excitotoxicidad que muestran la colocalización del receptor TrkB-FL (rojo) y la proteína GM130 (verde), marcadora del aparato de Golgi, con signos visibles de desestructuración de esta organela.