- Un estudio liderado por las Dras. Margarita Díaz-Guerra e Isabel Varela-Nieto desarrolla una estrategia neuroprotectora basada en el péptido MTFL457 que preserva las sinapsis cocleares y la función auditiva en modelos preclínicos de daño auditivo
Los grupos de investigación “Péptidos protectores frente a daños agudos y crónicos del sistema nervioso” y “Neurobiología Auditiva y Mielinopatías”, dirigidos respectivamente por las Dras. Margarita Díaz-Guerra e Isabel Varela-Nieto, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), CSIC-UAM, han publicado en la revista Molecular Medicine un trabajo que identifica una prometedora estrategia terapéutica frente a la pérdida auditiva. En él demuestran el potencial neuroprotector del péptido MTFL457 en la pérdida auditiva inducida por ruido, gracias a la estabilización del soporte neurotrófico mediado por BDNF/TrkB, esencial para preservar la anatomía y la función cocleares.
La pérdida de audición inducida por el ruido es un problema de enorme relevancia a nivel global, siendo actualmente la segunda causa de sordera del mundo. A pesar de su elevado impacto socioeconómico y sobre la calidad de vida de las personas afectadas, todavía no existen tratamientos farmacológicos eficaces para combatirla. Uno de los primeros eventos desencadenados por el ruido en el oído interno es la excitotoxicidad, que consiste en una liberación masiva y dañina del neurotransmisor glutamato. Este proceso destruye las sinapsis que conectan las células ciliadas de la cóclea con las neuronas auditivas, dando lugar a una alteración patológica conocida como sinaptopatía coclear.
“Como ya demostramos en trabajos anteriores, un daño excitotóxico como el que ocurre en el ictus hace que se degrade el receptor de neurotrofinas con actividad tirosina quinasa TrkB-FL, interrumpiéndose así señales esenciales de supervivencia neuronal mediadas por el factor neurotrófico BDNF”, explica la Dra. Margarita Díaz-Guerra. En la cóclea, la sobreexposición a ruido, y la excitotoxicidad consecuente, también afectan a la integridad estructural del receptor TrkB-FL y, por ello, muchas de las terapias tradicionales dirigidas a la protección del oído mediante neurotrofinas podrían verse comprometidas.
Para solventar este obstáculo, el equipo evaluó los efectos de un péptido, denominado MTFL457, que contiene una pequeña secuencia de TrkB-FL y es capaz de interferir la degradación de este receptor inducida por el infarto cerebral. “El objetivo principal en este trabajo era comprobar si, de forma similar a lo demostrado anteriormente en modelos preclínicos de ictus, este péptido prevenía la degradación del receptor TrkB-FL en la cóclea y promovía la supervivencia de las neuronas auditivas en una situación de daño, ejerciendo un efecto neuroprotector frente a la pérdida de audición inducida por ruido”, destaca la Dra. Elena Torres-Campos, primera autora del estudio e investigadora cuya tesis doctoral ha servido de base para el desarrollo de esta nueva estrategia terapéutica.
Al ensayar el péptido MTFL457 en modelos ex vivo (explantes de cóclea) e in vivo, las investigadoras comprobaron que el péptido poseía una excelente capacidad de penetración y distribución en la cóclea. Estos resultados demostraban que, tras su administración sistémica, MTFL457 era capaz de atravesar con éxito la barrera hematolaberíntica, históricamente uno de los mayores desafíos para el desarrollo de fármacos destinados al tratamiento del oído interno.
Resumen gráfico de la acción del péptido neuroprotector MTFL457 frente a la excitotoxicidad inducida por análogos del glutamato o por la sobreexposición a ruido.
Además, los ensayos biológicos proporcionaron resultados muy interesantes. En explantes de cóclea sometidos a excitotoxicidad, el pretratamiento con MTFL457 evitó la disminución de los niveles del receptor TrkB-FL, preservándose así las vías de señalización prosupervivencia, lo que se tradujo en una reducción drástica del daño neurodegenerativo y de la sinaptopatía coclear. Este efecto protector sobre las sinapsis cocleares también se observó al administrar el péptido una vez establecido el daño excitotóxico, resultado que permite establecer una ventana terapéutica relevante para la reparación sináptica.
Sin embargo, el resultado más prometedor se obtuvo en un modelo in vivo de pérdida auditiva por sobreexposición a ruido. A pesar de que los ratones macho y hembra presentaban diferencias biológicas en la susceptibilidad al daño por ruido, la administración de MTFL457 logró preservar la función auditiva y mantener la integridad de las sinapsis cocleares en ambos sexos, aunque la magnitud del efecto protector presentó ligeras variaciones entre ellos.
“La relevancia de este estudio radica en que hemos desarrollado una novedosa y eficiente estrategia terapéutica frente a la pérdida auditiva inducida por ruido que tiene el potencial de emplearse para el tratamiento de otros tipos de sordera que también cursan con excitotoxicidad”, concluye la Dra. Isabel Varela-Nieto.
El estudio ha contado con el apoyo y la financiación de un proyecto de Doctorado Industrial (IND2020/BMD-17454) de la Comunidad de Madrid, en colaboración con Alodia Farmacéutica S.L., y de la Agencia Estatal de Investigación (PID2020-115274RB-I00 y PID2022-137710OB-I00).
Referencia del artículo:
Elena Torres-Campos, Isabel Varela-Nieto y Margarita Díaz-Guerra. Neuroprotective potential of a TrkB-FL-derived cell-penetrating peptide in cochlear synaptopathy and noise-induced hearing loss. Molecular Medicine, 2026. DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-026-01539-9
Imagen de portada: Sinapsis cocleares entre las células ciliadas internas (MyoVIIa, azul) y las neuronas ganglionares. La colocalización del marcador de vesículas sinápticas (CtBP2, verde) y del marcador postsináptico (PSD-95, rojo) identifica las sinapsis funcionales.