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Nuestro grupo está interesado en estudiar los mecanismos que subyacen a la supervivencia celular en dos sistemas en los que este proceso desempeña un papel determinante.

Nuestra prioridad se centra en comprender los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la neurodegeneración en busca de estrategias neuroprotectoras. Estudiamos PKD1 (Protein Kinase D1) y Kidins220 (Kinase D interacting substrate of 220kDa), dos moléculas clave para la supervivencia neuronal y cuya potenciación confiere neuroprotección, como hemos demostrado. Trabajamos en dilucidar la función de ambas moléculas en enfermedades neurológicas que sufren pérdida neuronal tras un daño cerebral agudo, como el ictus, o por neurodegeneración crónica, como la enfermedad de Alzheimer (EA) o la enfermedad de Huntington. La EA seguida por el ictus isquémico (II) se sitúan como las principales causas de la demencia, un síndrome progresivo de pérdida de memoria que afecta entorno a 50 millones de personas.

En un esfuerzo por dar un enfoque multidisciplinar al grupo, desde hace años se está desarrollando una línea de investigación paralela que trata de estudiar en detalle los mecanismos moleculares por los que PKD controla el desarrollo y progresión del cáncer de próstata, en el que la supervivencia celular también juega un papel fundamental. El cáncer de próstata se considera el segundo tipo de tumor más frecuente y la quinta causa de muerte por cáncer en hombres a nivel mundial.

Las líneas principales del grupo son:

 1.- Investigar los mecanismos moleculares de la excitotoxicidad, un tipo de muerte neuronal que ocurre en numerosas neuropatologías, como el II o la EA, y cuya prevención podría conferir neuroprotección en un amplio abanico de enfermedades neurológicas. Hemos demostrado que una forma mutante constitutivamente activa de PKD1 resulta neuroprotectora en entornos altamente excitotóxicos (Nat Comm, 2017). Queremos explorar cómo regula PKD1 procesos neurodegenerativos, y testar el potencial terapéutico de PKD1 en estudios preclínicos de modelos murinos de neurodegeneración aguda y crónica. Para nuestros estudios empleamos ratones con eliminación condicional de la quinasa en distintos linajes celulares cerebrales y análisis celómicos, transcriptómicos, metabolómicos y proteómicos. 

2.- Investigar los mecanismos fisiopatológicos asociados a las deficiencias de KIDINS220. Clonamos Kidins220 como el primer sustrato de PKD1 y estamos investigando dos enfermedades raras con déficits de KIDINS220.

- La hidrocefalia normotensiva idiopática (HNTi) es la principal forma de hidrocefalia crónica en adultos. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa, asociada con la EA, que cursa con demencia y caracterizada por la acumulación de líquido cefalorraquídeo que agranda los ventrículos cerebrales. Desafortunadamente, no existen tratamientos farmacológicos para esta condición, debido al escaso conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes. Hemos descubierto recientemente que ratones deficientes en Kidins220 presentan hidrocefalia crónica, demostrando que esta proteína regula el principal canal de agua del cerebro, la acuaporina-4 (AQP4) (Mol Psychiatry, 2021). Además, hemos observado una reducción en los niveles de KIDINS220 y AQP4 en la barrera ependimaria de los ventrículos cerebrales en pacientes de HNTi. Nuestro objetivo es estudiar parámetros de neurodegeneración en ratones hidrocefálicos hipomorfos de Kidins220, así como desarrollar estrategias terapéuticas farmacológicas y genéticas para corregir o prevenir la hidrocefalia en estudios preclínicos. Por último, tenemos un gran interés en analizar muestras de pacientes de HNTi y ampliar nuestro conocimiento de esta enfermedad.

- El síndrome SINO. Existen variantes patogénicas del gen KIDINS220 asociadas a un nuevo síndrome raro pediátrico denominado SINO (spastic paraplegia, intellectual disability, nystagmus and obesity). Los pacientes de SINO muestran ventriculomegalia similar a la encontrada en los ratones deficientes en Kidins220 (Mol Psychiatry, 2021; Genet Med, 2024). En un marco colaborativo internacional, planeamos estudiar los mecanismos subyacentes a la hidrocefalia y a otros signos del síndrome de SINO en en iPSCs humanas y ratones portadores de estas variantes patogénicas.

3.- Investigar los mecanismos moleculares de regulación de PKD en cáncer de próstata. La formación y progresión de estos tumores se debe a la combinación de varios eventos, que culminan en la adquisición de un fenotipo resistente a andrógenos, lo que dificulta su tratamiento. Así, los tumores avanzados deben ser tratados con agentes quimioterapéuticos, si bien, en muchos casos, desarrollan resistencias y se convierten en tumores de mal pronóstico. A nivel molecular, hemos demostrado que la progresión de este tipo de tumores depende de la regulación de distintas vías de señalización, entre las que se encuentran las de las MAPKs y DUSP1 (Mol Oncol, 2014; Food Chem Toxicol, 2019; Cancers, 2021). Recientemente, hemos descubierto que la actividad de PKD2 induce la migración e invasión de células de cáncer de próstata a través de su conexión con ERK y con Snail, uno de los principales factores de transcripción implicados en la transición epitelio-mesénquima (Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2024). Además, en este trabajo hemos puesto de manifiesto en tumores humanos que los niveles de actividad de PKD2 aumentan con el grado de malignidad, correlacionándose positivamente con la expresión de Snail y con la actividad de ERK. En la actualidad, estamos analizando la implicación de PKD en otros procesos esenciales en la formación y desarrollo de este tipo de tumores.