Nuevas dianas en neurodegeneración y neuroprotección

Introducción

La identificación de nuevas moléculas que participen en procesos de envejecimiento y neurodegeneración, así como la caracterización de los mecanismos moleculares implicados en estos fenómenos, es uno de los objetivos prioritarios de la investigación biomédica. Estas moléculas pueden convertirse en futuras dianas de intervención terapéutica de enfermedades neurodegenerativas. Nuestro grupo de investigación se ha centrado en el estudio de la Proteína Kinasa D (PKD) y de su sustrato Kidins220 (Kinase D interacting substrate of 220 kDa), para poder definir el papel que juegan estas moléculas en la fisiopatología neuronal. En particular estamos interesados en estudiar la función de estas dos moléculas en el desarrollo y la supervivencia neuronales. Kidins220 es una proteína integral de membrana con características únicas, codificada por un solo gen conservado evolutivamente desde nematodos hasta humanos. Clonamos Kidins220 como el primer sustrato fisiológico de PKD, y en la actualidad se están empezando a descifrar algunas de sus funciones, habiéndose establecido en primer lugar su importante papel como efector de las rutas de señalización por neurotrofinas. Nosotros hemos descubierto que Kidins220 es crucial para la supervivencia neuronal y que en condiciones excitotóxicas, como las que se producen en isquemia cerebral, sufre una regulación a la baja mediada mayoritariamente por proteólisis dependiente de calpaína. Se ha propuesto que la excitotoxicidad, un tipo de muerte neuronal inducida por sobre-activación de los receptores N-metil-d-aspartato (NMDARs) en respuesta a concentraciones elevadas de glutamato, está implicada en la etiología de la enfermedad de Alzheimer y de otras patologías neurodegenerativas. Por otro lado, hemos publicado que Kidins220 regula el desarrollo, la maduración y el establecimiento de la polaridad neuronal modulando la actividad de proteínas reguladoras de microtúbulos, como las proteínas asociadas a microtúbulos MAP1B y MAP2. La desorganización de los microtúbulos, la axonopatía y la alteración de la cito-arquitectura neuronal son eventos tempranos en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Uno de los principales marcadores neuropatológicos de esta enfermedad es la aparición de ovillos neurofibrilares enriquecidos en la proteína asociada a microtúbulos tau que a su vez secuestra a MAP1B y MAP2. Todos estos datos nos condujeron a plantear la hipótesis de que en enfermedad de Alzheimer pudiera tener lugar una desregulación de Kidins220 que contribuyera al desarrollo de esta demencia. Recientemente, hemos publicado la existencia alteraciones de Kidins220 en necropsias humanas procedentes de enfermos de Alzheimer y en modelos celulares y animales de neurodegeneración, habiendo desentramado algunos de los mecanismos moleculares responsables de estos cambios. En la actualidad estamos continuando con el estudio de las rutas que participan en la aparición de estas anomalías. Así mismo, queremos determinar si las alteraciones que hemos encontrado en cerebros de enfermos de Alzheimer son causa o consecuencia de esta demencia, es decir, si pueden estar en la base de la etiopatología de la enfermedad, así como diseñar y aplicar abordajes con potencial neuroprotector.


Iglesias Vacas, Teresa
Científico Titular



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