Laboratorio de Ignacio Palmero Rodríguez

Lineas de Investigación

Papel de ING4 en comunicación intercelular durante tumorogénesis.


Las proteínas ING son supresores tumorales que actúan principalmente como reguladores epigenéticos en asociación con factores como NF-kappaB y p53.  Estas proteínas están implicadas en diversas funciones celulares relevantes en iniciación y progresión tumoral, como control de división celular, apoptosis o migración, entre otras.  La pérdida de función de proteínas ING, por diversos mecanismos, es un hecho frecuente en diversos tipos de tumores humanos. Para entender el papel en tumorogénesis de ING4, uno de los miembros de la familia ING, hemos analizado recientemente la función de ING4 en fibroblastos primarios no-tumorales, que mantienen intactos sus mecanismos de supresión tumoral.  Nuestros resultados indican que ING4 tiene un efecto antiproliferativo en estas células, dependiente de p53.  Al analizar los cambios en expresión génica asociados a ING4, hemos comprobado que ING4 regula un complejo secretoma en células primarias, que tiene efectos duales en proliferación, inhibiendo la proliferación de células primarias no tumorales, pero promoviendo la proliferación de células tumorales y su capacidad de formar tumores en ratones inmunodeficientes (Moreno et al., en revisión). En conjunto, nuestros resultados indican que ING4 no sólo regula la proliferación de fibroblastos humanos no transformados, sino que también controla un fenotipo secretor en estas células, que promueve la proliferación in vitro e in vivo de celulas tumorales. Estos resultados apoyan un papel crítico de ING4 en la comunicación entre las celulas tumorales y su entorno, con implicaciones en el crecimiento tumoral.


Papel de ING1 en senescencia celular


La senescencia celular es una respuesta anti-proliferativa que actúa como una barrera eficaz para la formación de tumores en vivo.  Hemos investigado el papel del supresor tumoral p33ING1 en la regulación de senescencia en fibroblastos primarios humanos (Abad et al, 2011).  Hemos comprobado que p33ING1 se acumula en cromatina durante senescencia inducida por oncogenes, y su silenciamiento bloquea esta respuesta.  Asimismo, la expresión ectópica de p33ING1 desencadena un fenotipo senescente en este tipo celular, dependiente de p53 y del reconocimiento de marcas de cromatina, y este efecto está ausente en una versión mutada de p33ING1 presente en tumores.  Finalmente, la inducción de senescencia por ING1 se asocia a una firma genética específica con una fuerte representación de quimioquinas y citoquinas, característica del “fenotipo secretor” asociado a senescencia.  En resumen, nuestros resultados han identificado a ING1 como un regulador epigenético esencial de la senescencia celular y revelan su papel en el control de la expresión génica en el contexto de esta respuesta de protección anti-tumoral (Menéndez et al, 2009; Abad et al, 2011).


Ing1 como gen supresor de melanoma


Estamos utilizando animales deficientes para el locus Ing1 (Abad et al., 2007) para entender el papel de este locus en tumorogénesis in vivo.  Utilizando un modelo de predisposición a melanoma (ratones Tyr:NRas), hemos comprobado que la deficiencia en Ing1 aumenta la incidencia y reduce la latencia de aparición de melanomas en estos animales, y aumenta también su capacidad de metastatizar. Este efecto en animales Ing1-deficientes está asociado a la retención en tumores de p19Arf, un gen supresor conectado con p53 normalmente inactivado en melanoma en ratón. Estos datos sugieren un importante papel para Ing1 como gen supresor de melanoma, en conexión con la vía de supresión tumoral de Arf-p53 (Menéndez et al, enviado).


Biogénesis de microRNAs y senescencia


Hemos observado que la perturbación de la biogénesis de microRNAs en fibroblastos primarios resulta en una respuesta antiproliferativa acompañada de la adquisición de un fenotipo senescente. La senescencia provocada por pérdida de DGCR8, un mediador esencial de la síntesis de miRNAs canónicos, está acompañada por la inducción del inhibidor del ciclo celular p21Cip1. Además, un grupo de miRNAs asociados a senescencia y a regulación de p21Cip1, están reprimidos durante senescencia mediada por DGCR8. Esta respuesta antiproliferativa a la disrupción de la biogénesis de miRNAs se retiene en células tumorales, independientemente del estado de p53. En resumen, nuestros resultados identifican a la perturbación de la biogénesis de miRNAs como un nuevo estímulo pro-senescente y revelan la existencia de una vía de regulación de senescencia que implica a miRNAs y reguladores de ciclo celular (Gomez-Cabello et al, enviado).



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