Laboratorio de Antonio Cuadrado Pastor

Introducción

El estrés oxidativo e inflamatorio son elementos clave en la etiopatogénesis de la enfermedad de Parkinson y de Alzheimer. Nuestro laboratorio estudia por un lado los mecanismos de protección antioxidante activados por señales extracelulares y por otro cómo esta respuesta podría regularse farmacológicamente para aportar un beneficio terapéutico en estas enfermedades. De cara a estos objetivos, estamos estudiando el papel de la vía PI3K/Akt/GSK-3β activada por neurotrofinas y su papel en protección antioxidante. Un hallazgo muy relevante del grupo fue la observación de que esta vía de supervivencia regula al factor de transcripción Nrf2, guardián de la homeostasis redox celular. Utilizando modelos de roedores genéticamente modificados así como aproximaciones farmacológicas, estamos estudiando la contribución de este factor de transcripción en la protección frente a daño oxidativo y neuroinflamación en modelos tóxicos (MPTP y 6-OHDA) y gennéticos (alfa-sinucleina) de la enfermedad de Partkinson y en ratones transgénicos (TauP301L y APPV717I)) de la enfermedad de Alzheimer. Objetivos Específicos: Determinar como GSK-3β regula la respuesta de fase II antioxidante y anti-inflamatori. Hemos sido pioneros en la descripción de una regulación negativa de Nrf2 por GSK-3β, que consiste en su fosforilación y exclusión nuclear. Ahora estamos analizando en colaboración con empresas el posible uso de inhibidores de GSK-3β para reforzar la respuesta antioxidante en cerebro. Analizar la relevancia de Nrf2 y uno de sus genes diana, hemo oxigenasa-1 (HO-1), en la protección contra el daño oxidativo en modelos los modelos indicados de las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. Hemos demostrado un papel del eje Nrf2/HO-1 en neuroprotección frente al estrés oxidativo inducido por 6-OHDA y MPTP y frente a la neuroinflamación inducida por lipopolisacárido. Identificar compuestos que cruzan la barrera hematoencefálica y exhiben suficiente biodisponibilidad para activar Nrf2 en los ganglios basales y analizar en modelos preclínicos su beneficio en terapia combinada con levodopa. Hemos reportado que el carnosol, un diterpeno fenólico, es un potente inductor de Nrf2 y de la respuesta antioxidante in vitro. Estamos caracterizado el isotiocianato sulforafano en la atenuación de la muerte de células dopaminérgicas y de la neuroinflamación en el modelo de Parkinson basado en administración crónica de MPTP en ratón.


Cuadrado Pastor, Antonio
Catedrático



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