Células Madre de Cáncer y Microambiente Tumoral Grupo

Introducción

Las células troncales del cáncer (CSCs), también denominadas células iniciadoras y/o propagadoras de tumores, constituyen una subpoblación de células “madre” dentro del tumor altamente relevantes. Se cree que estas células son importantes para el proceso de metástasis y el fenómeno de quimiorresistencia de los tumores, además de ser fundamentales en todo el proceso de oncogénesis. En nuestro laboratorio estudiamos las CSCs en el contexto del adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC), la cuarta causa de muerte por cáncer en países desarrollados. Estamos desarrollando nuestros proyectos de investigación con un enfoque multidisciplinar que combina investigación básica y translacional, y sinérgicamente estudios en CSCs murinas y humanas, incluyendo el microambiente que rodea a dichas células. El conocimiento así adquirido va a incrementar nuestra compresión de la compleja maquinaria que regula a las CSCs y va a permitir visualizar su potencial aplicabilidad clínica. Nuestra investigación actual en CSCs está abordando los siguientes aspectos:

1) Identificación y caracterización de nuevos biomarcadores para la detección de las CSCs en diferentes tumores sólidos. Recientemente hemos descubierto un nuevo biomarcador inherente a las CSCs que se encuentra presente en diversos tumores sólidos. Este marcador, que denominamos autofluorescencia, es el resultado de la acumulación, dentro de las CSCs, de riboflavina, en vesículas recubiertas por el transportador ABCG2. Actualmente utilizamos la autofluorescencia como método de aislamiento de las CSCs para estudios posteriores de caracterización biológica y molecular.

2) Identificación de las proteínas clave para desarrollar y/o mantener el fenotipo de las CSCs, que incluye características como la pluripotencia, la transición epitelio-mesénquima (EMT), la fosforilación oxidativa (ej.: respiración mitocondrial) o la quimiorresistencia. Hemos descubierto que la proteína inducida por Interferón ISG15 se encuentra sobreexpresada en CSCs, y además, su función como proteína modificadora de tipo Ubiquitina es necesaria para muchos procesos biológicos de las CSCs.

3) Caracterización del nicho celular y el microambiente tumoral tan complejo que rodea a las CSCs. Específicamente, estamos caracterizando el papel de los macrófagos asociados a tumor (TAMs) en el mantenimiento y la expansión de las CSCs, a través de la secreción de proteínas macrofágicas que pueden alteran la función de las CSCs tanto a nivel de EMT como quimioresistencia.



PUBLICACIONES RECENTES
Nuestro grupo ha publicado recientemente varios trabajos y resúmenes sobre células madre de cáncer y cáncer de páncreas:

1) Levels of autophagy related 5 protein affect progression and metastasis of pancreatic tumors in mice. Gastroenterology. 2018 Oct 5. pii: S0016-5085(18)35087-X. PMID30296435

2) Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase. Nature Medicine. 2018 Jul 24(7):954-960. PMID29808009

3) Current perspectives on the crosstalk between lung cancer stem cells and cancer-associated fibroblasts. Crit Rev Oncol Hematol. 2018 May;125:102-110. PMID29650269

4) The Ever-Evolving Concept of the Cancer Stem Cell in Pancreatic Cancer. Cancers. 2018 Jan 26;10(2). pii: E33. PMID29373514

5) Saa3 is a key mediator of the protumorigenic properties of cancer-associated fibroblasts in pancreatic tumors. Proc Natl Acad Sci USA (PNAS). 2018 Feb 6;115(6):E1147-E1156. PMID29351990

6) A current perspective on cancer immune therapy: step-by-step approach to constructing the magic bullet. Clin Transl Med. 2017 Dec;6(1):3. PMID28050779

7) GATA6 regulates EMT and tumour dissemination, and is a marker of response to adjuvant chemotherapy in pancreatic cancer. Gut. 2017 Sep;66(9):1665-1676. PMID27325420

8) Current evidence for cancer stem cells in gastrointestinal tumors and future research perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Nov;107:54-71. PMID27823652

9) DNMT1 inhibition reprograms pancreatic cancer cells via upregulation of the miR-17-92cluster. Cancer Research. 2016 Aug 1;76(15):4546-58. PMID27261509

10) The ever-changing landscape of pancreatic cancer stem cells. Pancreatology. 2016 Apr 14. pii: S1424-3903(16)30018-7. PMID27161173

11) Cancer Stem Cells and Macrophages: Implications in Tumor Biology and Therapeutic Strategies. Mediators of Inflammation. 2016:9012369. PMID26980947

12) MYC/PGC-1α Balance Determines the Metabolic Phenotype and Plasticity of Pancreatic Cancer Stem Cells. Cell Metabolism. 2015 Oct 6;22(4):590-605. PMID26365176

13) The miR-17-92 cluster counteracts quiescence and chemoresistance in a distinct subpopulation of pancreatic cancer stem cells. Gut. 2015 Dec;64(12):1936-48. PMID25887381

14) Microenvironmental hCAP-18/LL-37 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma by activating its cancer stem cell compartment. Gut. 2015 Dec;64(12):1921-35. PMID25841238

15) ISG15 is a critical microenvironmental factor for pancreatic cancer stem cells. Cancer Research. 2014 Dec 15;74(24):7309-20. PMID25368022

16) Intracellular autofluorescence: a biomarker for epithelial cancer stem cells. Nature Methods. 2014 Nov;11(11):1161-9. PMID25262208

TODAS LAS PUBLICACIONES DEL GRUPO



FINANCIACIÓN
Nuestro laboratorio recibe financiación de varias fuentes nacionales e internacionales, incluyendo:

1) Titulo: Photoactivable nanoparticles to immunostimulate the tumour microenvironment in pancreatic cancer (PANIPAC)
Fuente de financiación: EURONANOMED III - JOINT TRANSNATIONAL CALL FOR PROPOSALS (2018)

2) Titulo: Proyecto FIS (PI18/00757) - El subtipo basal de cáncer de páncreas como nueva herramienta hacia la medicina personalizada: caracterización celular y molecular orientada al desarrollo de nuevas terapias
Fuente de financiación: ISCII & Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades

3) Titulo: Identificación de los receptores de escape inmunes de las células madre del cáncer de páncreas.
Fuente de financiación: Asociación Cáncer de Páncreas (ACANPAN)

4) Titulo: Una estrategia multifactorial para vencer al cáncer de páncreas.
Fuente de financiación: Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), Grupos Coordinados Estables 2016: CNIO (Dr. Mariano Barbacid), IRyCIS (Dr. Alfredo Carrato), UAM (Dr. Bruno Sainz)

5) Titulo: Targeting ISG15, an Achilles' heel of cancer stem cells.
Fuente de financiación: CONquer CanCER Now Award, Concern Foundation, LA, CA, USA

6) Titulo: Proyecto FIS - Development of a liquid biopsy assay to isolate circulating cancer stem cells in the blood for their characterization and validation as a biomarker for early detection of pancreatic cancer
Fuente de financiación: ISCII & Spanish Ministry of Innovation & Competiveness (MINECO)

7) Titulo: Development of a state-of-the art liquid biopsy assay for the detection of circulating cancer stem cells fused to macrophages in human blood samples
Fuente de financiación: Thermo Fisher Scientific, Attune® NxT Acoustic Flow

8) Titulo: Dotación Ramón y Cajal
Fuente de financiación: Spanish Ministry of Innovation & Competiveness (MINECO)



LINKS
Colaboramos con varias iniciativas/consorcios Europeos y somos parte de la Red Nacional de Institutos de Investigación Sanitaria:

EUPancreas - a COST Action (BM1204) initiative

Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS)

PDAC-AECC


Sainz Anding, Bruno
Investigador Contratado



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