Bases Moleculares de la Señalización Ciliar

Introducción

Los cilios son protrusiones de la membrana plasmática generadas por nueve pares de microtúbulos que emergen de un centriolo especializado llamado cuerpo basal. Conservados desde eucariotas unicelulares hasta humanos, los cilios funcionan como motores y/o sensores. Los cilios sensoriales (a menudo llamados cilios primarios) se especializan en la detección y transducción de señales, que pueden ser ópticas (fotones), mecánicas (p.ej. el flujo sanguíneo o urinario) o químicas (p.ej. compuestos volátiles que inhalamos). Las disfunciones ciliares causan ciliopatías, enfermedades que pueden afectar a uno (p.ej. retinitis pigmentosa, poliquistosis renal) o varios órganos (p.ej. síndromes de Meckel, Joubert y Bardet-Biedl). Muchas de las malformaciones congénitas observadas en ciliopatías se deben a defectos en la vía de Hedgehog (Hh), una vía de señalización ciliar esencial para el desarrollo embrionario. En adultos, la vía de Hh controla la función de células madre y su activación anómala provoca cáncer. En nuestro laboratorio estudiamos las bases moleculares de la señalización ciliar, con énfasis en la vía de Hh. Más concretamente, nuestro trabajo se centra en las dos cuestiones siguientes: (1) Papel de los fosfoinosítidos en la señalización ciliar. Hemos demostrado que la membrana ciliar es rica en PI(4)P y pobre en PI(4,5)P2, y que esta composición es necesaria para que los cilios respondan óptimamente al ligando Hh. También hemos mostrado que el enzima ciliar Inpp5e, mutado en ciliopatías, es el responsable de mantener dicha composición. Ahora estamos profundizando en los mecanismos por los que estos fosfoinosítidos regulan la vía de Hh y posiblemente otras vías de señalización ciliar (Ref: Garcia-Gonzalo et al. 2015 Developmental Cell). (2) Papel de la zona de transición en la señalización ciliar. La zona de transición (TZ) es la región en la base del cilio que separa a éste del resto de la célula. Hemos descrito un complejo de proteínas en la TZ cuya disrupción causa ciliopatías e interfiere con la localización de múltiples proteínas de la membrana ciliar, incluyendo Inpp5e, Policistina-2 (cuyas mutaciones causan poliquistosis renal) y Smoothened (cuya acumulación en el cilio es esencial para la vía de Hh). Ahora queremos averiguar cómo las proteínas de la TZ permiten la acumulación ciliar de estas proteínas señalizadoras (Ref: Garcia-Gonzalo et al. 2011 Nature Genetics).


García Gonzalo, Francesc
Investigador Contratado



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