Nuevas estrategias terapéuticas en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson

Introducción

El envejecimiento de la población plantea una carga cada vez mayor en la sociedad. Esto se asocia con el aumento de la discapacidad y las enfermedades que tienen un alto impacto en la atención sanitaria, en los pacientes y sus familiares. Así mismo, el envejecimiento se asocia con la aparición de diferentes enfermedades neurodegenerativas entre las cuales cabe destacar la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP). Por lo tanto, el desarrollo de marcadores biológicos avanzados, nuevos fármacos y la tecnología adecuada es la clave para establecer un tratamiento para estas enfermedades, lo que actualmente es un desafío social importante. En nuestro laboratorio estudiamos las bases moleculares de la neurodegeneración. Los proyectos de investigación que desarrollamos tienen un enfoque multidisciplicar que combina investigación básica y translacional, utilizando técnicas de cultivo celular, modelos murinos y muestras postmortem de pacientes con EA y EP.

Actualmente, nuestra investigación está centrada en abordar tres aspectos claves de la neurodegeneración:

1) Proteinopatía: en la EA aparecen la acumulación de las placas beta-amiloides y los ovillos neurofibrilares de la proteína TAU, implicados en los procesos de neurodegeneración. En el caso de la EP, la proteína alfa-sinucleína juega un papel primordial en la degeneración de las neuronas dopaminérgicas, formando parte de los cuerpos de Lewy. Nosotros estamos interesados en determinar el papel que juegan dichas proteínas en el proceso de neurodegeración.

2) Inflamación: es un proceso que aparece en los primeros estadíos de la enfermedad y agrava la neurodegeneración. Las enfermedades de Alzheimer y Parkinson están caracterizadas por lo que se denomina inflamación crónica de bajo grado, por lo que queremos determinar qué es lo que causa dicha inflamación y cómo se puede prevenir o detener.

3) Estrés oxidativo: es desequilibrio entre la producción de especies reactivas del oxígeno y la capacidad de un sistema biológico de decodificar rápidamente los reactivos intermedios o reparar el daño resultante. Se ha observado que este desequilibrio está presente en estas enfermedades neurodegenerativas, por lo que queremos estudiar qué es lo que lo causa y como poder revertirlo.

PUBLICACIONES RECIENTES

1: Lastres-Becker I*, Nonis D, Eich F, Klinkenberg M, Gorospe M, Kötter P, Klein FA, Kedersha N, Auburger G*. Mammalian ataxin-2 modulates translation control at the pre-initiation complex via PI3K/mTOR and is induced by starvation. Biochim Biophys Acta. 2016 Sep;1862(9):1558-69. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.05.017. PubMed PMID: 27240544; PubMed Central PMCID: PMC4967000.

2: Lastres-Becker I*, García-Yagüe AJ, Scannevin RH, Casarejos MJ, Kügler S, Rábano A, Cuadrado A*. Repurposing the NRF2 Activator Dimethyl Fumarate as Therapy Against Synucleinopathy in Parkinson's Disease. Antioxid Redox Signal. 2016 Jul 10;25(2):61-77. doi: 10.1089/ars.2015.6549. PubMed PMID: 27009601; PubMed Central PMCID: PMC4943471.

3: Fittschen M*, Lastres-Becker I*, Halbach MV, Damrath E, Gispert S, Azizov M, Walter M, Müller S, Auburger G. Genetic ablation of ataxin-2 increases several global translation factors in their transcript abundance but decrease translation rate. Neurogenetics. 2015 Jul;16(3):181-92. doi: 10.1007/s10048-015-0441-5. PubMed PMID: 25721894; PubMed Central PMCID: PMC4475250.

4: Cuadrado A, Martín-Moldes Z, Ye J, Lastres-Becker I. Transcription factors NRF2 and NF-κB are coordinated effectors of the Rho family, GTP-binding protein RAC1 during inflammation. J Biol Chem. 2014 May 30;289(22):15244-58. doi:10.1074/jbc.M113.540633. PubMed PMID: 24759106; PubMed Central PMCID: PMC4140883.

5: Lastres-Becker I*, Innamorato NG, Jaworski T, Rábano A, Kügler S, Van Leuven F, Cuadrado A*. Fractalkine activates NRF2/NFE2L2 and heme oxygenase 1 to restrain tauopathy-induced microgliosis. Brain. 2014 Jan;137(Pt 1):78-91. doi: 10.1093/brain/awt323. PubMed PMID: 24277722.

6: Lastres-Becker I*, Ulusoy A, Innamorato NG, Sahin G, Rábano A, Kirik D, Cuadrado A*. α-Synuclein expression and Nrf2 deficiency cooperate to aggravate protein aggregation, neuronal death and inflammation in early-stage Parkinson's disease. Hum Mol Genet. 2012 Jul 15;21(14):3173-92. doi: 10.1093/hmg/dds143. PubMed PMID: 22513881.

7: Kurz A, Double KL, Lastres-Becker I, Tozzi A, Tantucci M, Bockhart V, Bonin M, García-Arencibia M, Nuber S, Schlaudraff F, Liss B, Fernández-Ruiz J, Gerlach M, Wüllner U, Lüddens H, Calabresi P, Auburger G, Gispert S. A53T-alpha-synuclein overexpression impairs dopamine signaling and striatal synaptic plasticity in old mice. PLoS One. 2010 Jul 7;5(7):e11464. doi: 10.1371/journal.pone.0011464. PubMed PMID: 20628651; PubMed Central PMCID: PMC2898885.

FINANCIACIÓN Nuestro laboratorio recibe financiación de varias fuentes nacionales e internacionales, incluyendo:

1: Health Research Foundation 2000 in neurodegenerative diseases (2013) for the project: “Characterization of the proteasome and autophagy degradation system in an AAV6-a-synuclein model of Parkinson's disease: involvement of the transcription factor Nrf2” (2013-2014). PI: Isabel Lastres-Becker.

2: “NRF2 role as an antioxidant modulator neuroinflammation in Alzheimer's disease”. This work was supported by Spanish Ministerio de Ciencia e Innovacion Grant SAF2013-43271-R (2013-2016). PI: Antonio Cuadrado/Isabel Lastres-Becker.

3: “Advanced theranostic approach in cancer combining photodynamic therapy and nanoparticles”. This work was supported by M.ERA-NET (01-06-2016-31-05-2020). PI: Antonio Cuadrado. Co-investigator: Isabel Lastres-Becker.

4: European network of centers of excellence-COEN (2013-2015) “Wnt signaling: biomarker and target evaluation in Alzheimer’s disease”. PI: Antonio Cuadrado. Co-investigator: Isabel Lastres-Becker.

5: “Targeting NRF2 with BG-12 to modify Parkinson’s disease progression in the AAV6-alpha-synuclein mouse model” founded by Biogen Iberica (2013-2015). PI: Antonio Cuadrado. Co-investigator: Isabel Lastres-Becker.

6: “Papel de NRF2 en la función y el destino del cerebro con Alzheimer”. This work is supported by Spanish Ministerio de Ciencia e Innovacion Grant SAF2016-76520-R (2017-2020). PI: Antonio Cuadrado/Isabel Lastres-Becker.

PREMIOS

1: Scientific Achievement Award for the oral presentation: “Effect of Tetrahydrocannabinol in Animal Models of Huntington’s disease”. 12th International Cannabinoid Research Society, Symposium on the Cannabinoids 10-14 Julio del 2002, Pacific Grove, CA, USA

2: Premio de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC) a la mejor publicación sobre cannabinoides del año 2003 por el artículo titulado “Compounds acting at the endocannabinoid and/or endovanilloid systems reduce hyperkinesia in a rat model of Huntington’s disease” publicado en Journal of Neurochemistry 84, 1097-1109 (2003).

3: Award Juan Abelló Pascual II 2003 for the PhD thesis entitle: “Implicación del sistema cannabinoide endógeno en enfermedades neurodegenerativas extrapiramidales”. (Real Academia de Doctores)

4: IBRO travel award (2004) for the FENS-meeting

5: Extraordinary award for the PhD Thesis (2002-2003) in the Complutense University.

6: Bolsa de Investigación L’Oreal-Unesco for women in science en Noviembre del 2010.


Lastres Becker, Isabel
Contratado Doctor



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